发布日期：2026-03-18 06:22点击次数：109
2026年3月12日，中山大学中心孙颖、吕佳蔚团队在期刊《自然》（Nature）杂志发表了题为“Risk-adaptive Therapy Guided by Dynamic ctDNA in Nasopharyngeal Carcinoma”（基于动态ctDNA监测的鼻咽风险适应疗策略）的重磅研究成果。
该工作以鼻咽作为模型，次提出并验证了基于动态液体活检的“风险适应疗”新策略——在疗过程中通过液体活检动态、创地监测患者循环DNA，实时新患者的预后风险；同时结患者微环境的重塑特征“随机应变、因地制宜”地调整后续疗案，终使患者获得真正的个体化疗，从而延长生存时间。研究将鼻咽的疗由过去“成不变”的静态策略转变为“随机应变”的动态、个体化疗决策。这也是该团队在鼻咽诊疗域取得的又里程碑式突破。
临床困境：疗“成不变”，风险却在动态改变
各种抗疗（如放疗、化疗、靶向疗等）在缩小的同时也会触发细胞自身及其所在微环境不断演进。值得注意的是，这些改变反过来又会进步影响抗疗疗和患者的长期预后。这意味着，患者的转移风险并非成不变，而是随着疗的进行动态改变。
然而长期以来，患者的疗案通常是疗开始前就“固定好”的：所有患者按照指南的荐接受固定的疗。这显然与其动态变化的转移风险是矛盾的。这样的疗模式致部分对疗敏感的低风险的患者可能被“过度疗”，承受了不要的毒作用；而另部分对疗不敏感的风险患者则可能因标准疗强度不足而错失佳干预时机，终致疗失败。这是目前临床医生日常工作中面临的痛点和困境。
尽管这问题困扰临床医生已久，却直没有很好的解决办法，其根源在于：能够指征患者动态预后风险的分子指标未知；创、实现这过程的技术路径未知；结分子指标实时变化指疗的策略案未知；患者能否从诊疗中真正获益的临床价值未知。这些环环相扣的问题是域内长期悬而未决的重要问题。
破局思路：抓住“机会窗”，利用ctDNA进行创、动态“考核”
为了填补这空白，孙颖/吕佳蔚团队率先找到了能够指征患者动态预后风险的创分子指标，揭示了疗过程中浆游离Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA）可以作为反映鼻咽患者疗响应和转移风险的可靠、实时、创的生物学标记，研究于2024年发表在Cancer Cell杂志（“EP-SEASON”研究）。
然而，如何进步将这些动态液体活检信息转化为指临床决策的行动指南依旧困扰着临床医生？团队在此基础上进步设计并开展了项名为“EP-STAR”的多中心、II期适应临床试验。研究者不再对所有患者“视同仁”，而是利用诱化疗带来的“机会窗”，通过cfEBV DNA的动态变化对患者的疗响应和转移风险进行实时的“监测”和“考核”，并根据考核结果“随机应变”“因地制宜”地调整后续疗案（图1）。
图1 研究设计
如何“随机应变”？
先，所有入组的局部晚期鼻咽患者均先统接受3个疗程的标准GP案诱化疗；在这“window-of-opportunity机会窗”中，团队根据cfEBV DNA的动态清除规律将患者划分为三个风险等：
低风险组（Low risk）
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1个疗程化疗后患者的cfEBV DNA即迅速清，预后佳；因此继续接受标准疗，不再进行风险适应疗调整以及疗强度的增加。
中风险组（Intermediate risk）
2-3个疗程化疗后患者的cfEBV DNA才清，pvc管道管件胶负荷大预后相对差；因此后续进行风险适应疗调整（RATint）。
风险组（High risk）
3个疗程化疗后患者的cfEBV DNA仍未清，转移风险；因此后续进行风险适应疗调整（RAThigh）。
如何“因地制宜”？新乡家具封边胶厂家
接下来，研究团队发现各ctDNA风险亚组在GP化疗后呈现出截然不同的微环境重塑特征（图2）：
低风险组（Low risk）
GP化疗后表现为抗疫持续激活，支持了其预后佳的临床结局。
中风险组（Intermediate risk）
GP化疗后微环境中富集了大量干细胞；因此调整疗案为在标准放化疗后加用能够有伤干细胞的节拍卡培他滨进行强化疗。
风险组（High risk）
GP化疗后微环境中的T细胞呈现大量耗竭状态；因此调整疗案为在放疗伊始即联信迪利单抗（anti-PD-1疫疗）并持续至辅助疗阶段共维持12个周期。
图2 GP化疗重塑各ctDNA风险组患者的微环境
临床结局：
显著降低进展风险，兼具卫生经济学益
经过中位47.3个月的随访，接受“随机应变、因地制宜”疗策略的中危患者（RAT group），3年失败生存率达89.1 (95CI: 83.2~95.0)：其中“中风险”组患者的3年失败生存为91.4 (95CI: 84.1~98.7)；而传统上认为预后差的“风险”组患者的3年失败生存率也达到了86.5 (95CI: 77.3~95.7)。平行地，“低风险”组接受标准疗患者的3年失败生存率为90.6 (95CI: 80.4~100.0)。
值得注意的是，与来自前瞻EP-SEASON队列中相同风险但未接受适应疗的患者相比，这策略将患者的进展或死亡风险显著降低了59（风险比HR = 0.41, 95CI = 0.23–0.75, P = 0.004）（图3）。
图3 疗分析
安全数据面，该策略展现出良好的临床安全，且不牺牲患者的生活质量。重要的是，马尔可夫模型显示，该策略虽然在总成本上增加了2404.1美元，但其提升了1.9个质量调整生命年（QALY），增量成本-果比（ICER）为每QALY 1225.2美元，远低于公认的37672美元/QALY的支付意愿阈值，兼具卫生经济学益（表1）。
表1 基于马尔可夫模型的卫生经济学分析
该研究入选美国临床学年会口头报告，是上个发表的动态ctDNA指下的适应临床试验。Nature杂志同期以临床简报（Clinical Briefing）的形式报道（Highlight）该研究（Clinical Briefing为Nature杂志旗下板块，将具前沿的、具有重大临床转化潜力的科学研究以种能够迅速理解、吸收并可能应用于实践的式进行报道和呈现）。杂志主编Victoria Aranda在述评中指出：研究为ctDNA及个体化疗域提供了具价值的全新见解，不仅限于EB病毒相关的鼻咽，对后续临床试验设计及临床实践转化均具有里程碑式的指意义与远影响。
该研究在国自然科学基金委创新研究群体项目（A类）的资助下完成。中山大学中心孙颖教授、马骏院士、周冠群主任医师、李济宾研究员为该论文的共同通讯作者。中山大学中心吕佳蔚主任医师、郑丹雪博士、梧州红十字会医院梁锦辉教授、佛山市人民医院张宁教授、中山大学中心叶祖禄主任技师、许旭东博士、新加坡国立症中心Melvin L.K. Chua教授为共同作者。
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